Séminaire CIRI: Inna MENKOVA-GARNIER

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Date / Heure
Date(s) - 07/02/2017
11 h 00 min - 12 h 00 min

Emplacement
Salle C. Merieux, Tour CERVI


Inna MENKOVA-GARNIER: (Vaccine Research Institute (VRI), INSERM U955 Hôpital Henri Mondor, Paris).
Title:  « Cibler les cellules souches hématopoïétiques : nouvelle approche d’immunomodulation chez les patients VIH+ en échec de la restauration périphérique malgré le traitement antirétroviral »

Abstract: Malgré leur efficacité pour réduire la réplication du VIH, les traitements antirétroviraux ne s’accompagnent pas systématiquement d’une restauration du compartiment des lymphocytes T CD4+ périphériques. L’espérance et la qualité de vie des individus en échec immunologique sont grandement impactées. On retrouve chez les non-répondeurs immunologiques (INR) une activation lymphocytaire (fréquence des lymphocytes CD8+CD38+), une inflammation persistante (CRP, IL-6) et des signes de l’atteinte de la thymopoïèse (fréquence des récents émigrants thymiques CD4+ et CD8+). La fréquence des progéniteurs hématopoïétiques circulants n’étant pas différente entre les deux groupes de patients, nous avons analysé le potentiel de ces cellules aux stades pré-thymiques de la différenciation. En utilisant un système de co-culture des progéniteurs hématopoïétiques avec des lignées stromales, nous avons mis en évidence une altération spécifique du potentiel de différenciation T des cellules issues de patients INR impactant leur restauration périphérique (1/240.6). Ce n’était pas le cas chez les patients répondeurs immunologiques (IR : 1/86.3) pour lesquels les résultats étaient similaires aux donneurs non-VIH (1/71.9). Aucune anomalie de potentiel B n’était retrouvée (non-VIH : 1/63.1 ; IR : 1/47 et INR : 1/64). En étudiant les voies moléculaires de l’engagement des précurseurs T (Notch), de leur prolifération (IL-7/IL7R) et leur survie (Fas/FasL, TNFR, caspase-1, P2X7) nous avons constaté une diminution de la viabilité des progéniteurs hématopoïétiques chez les patients VIH+ chez qui on retrouvait une activation plus importante de la caspase-1, enzyme orchestrant la mort cellulaire par pyroptose. Par ailleurs, les progéniteurs CD34+ de patients INR présentait une surexpression du P2X7 (récepteur à l’ATP extracellulaire) et une absence d’expression de l’ectonucléotidase CD73 (hydrolyse de l’ATP) ce qui suggérait une susceptibilité accrue aux nucléotides extracellulaires. L’ensemble de ces données nous permet de postuler qu’il existe un microenvironnement hautement inflammatoire dans la niche médullaire des progéniteurs hématopoïétiques chez les patients VIH+ qui perturbe leur survie et différenciation. Une mortalité accrue des cellules CD34+ et probablement des cellules voisines amplifie l’inflammation locale. Ce processus est compensé chez certains patients par la meilleure différenciation T des progéniteurs CD34+ et la réponse immunologique qui s’en suit. Quand ce n’est pas le cas l’atteinte de la lymphopoïèse est importante et l’absence de la reconstitution de la population des lymphocytes T CD4+ périphériques est observée. Ainsi, nous pensons avoir identifié une population de patients infectés par le VIH pour qui les interventions ponctuelles avec les médicaments anti-inflammatoires (par exemple, les antagonistes du P2X7) pourraient s’avérer immunologiquement bénéfiques.

Contact : Jean-François.Nicolas; Marc.Vocanson

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