Soutenance de thèse : Karim MOUZANNAR

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Date / Heure
Date(s) - 15/06/2018
14 h 00 min - 17 h 00 min

Emplacement
salle des Thèses Chantal Rabourdin-Combes


Soutenance de thèse : Karim MOUZANNAR , équipe «Biologie cellulaire des infections virales », vendredi 15 juin à 14h00 dans la salle des thèses Chantale Rabourdin-Combe

Titre de la thèse: « Identification du récepteur nucléaire des acides biliaires FXR alpha comme facteur proviral pour le virus de l’hépatite B. »

Résumé:
L’infection par le virus de l’hépatite B (VHB) est un problème de santé publique majeur avec plus de 257 millions de porteurs chroniques dans le monde ayant un risque important de développer une cirrhose et/ou un hépatocarcinome. L’histoire naturelle de l’infection est très différente selon l’âge auquel l’infection est contractée. Alors que chez l’adulte l’infection est spontanément résolutive dans la majorité des cas, la contamination materno-infantile ou en bas âge aboutit le plus souvent à une infection chronique. Le cccDNA est la forme de persistance du génome viral dans les hépatocytes infectés et la base de transcription de tous les ARN viraux. La protéine virale HBx joue un rôle crucial dans le recrutement des facteurs épigénétiques sur le cccDNA et favorise son activité transcriptionnelle. Les traitements actuels à base d’interféron et d’analogues nucléos(t)idiques ne permettent pas l’éradication du cccDNA et leur interruption est presque toujours suivie d’une réactivation de la réplication du virus. De nouvelles molécules thérapeutiques ciblant le cccDNA sont donc nécessaires pour espérer obtenir une cure fonctionnelle chez les patients chroniquement infectés.

Il existe des liens étroits entre l’infection par le VHB et le métabolisme des acides biliaires (AB). Ainsi, notre équipe a précédemment montré que le récepteur nucléaire des acides biliaires, le farnesoid X receptor alpha (FXRa) se fixe sur deux éléments de réponse présents dans la région Enhancer II – promoteur de Core du génome viral et module son activité transcriptionnelle. De plus, le VHB et les AB entrent en compétition pour le même récepteur d’entrée hépatocytaire NTCP, modifiant la concentration cellulaire des AB avec des conséquences sur la fonction et l’expression de FXRa. Enfin, HBx interagit avec FXRa et modifie son activité.

Au cours de cette thèse nous avons dans un premier temps identifié une régulation réciproque existante entre la réplication du VHB et FXRa. Puis nous avons montré in vitro, dans des cellules HepaRG différenciées et des hépatocytes primaires humains, que FXRa est un facteur proviral pour le VHB et que les agonistes de FXRa inhibent l’expression de l’ensemble des marqueurs viraux de manière dépendante ou indépendante de la protéine virale HBx. Enfin, dans un modèle in vivo de souris C3H/HeN transduites par un vecteur recombinant AAV2/8-VHB, nous avons obtenu l’effet inhibiteur des agonistes de FXRa mais uniquement chez les souris adultes et pas chez les souris jeunes. Compte tenu de l’évolution de la flore intestinale avec l’âge et de son importance dans le métabolisme des AB, ces résultats suggèrent que le fort taux d’évolution chronique chez les jeunes enfants pourrait être lié à l’immaturité du métabolisme des AB.

La mise en évidence d’un lien entre microbiote, métabolisme des AB et infection par le VHB contribuerait grandement à une meilleure compréhension de l’histoire naturelle de cette infection. De plus, l’identification de FXRa comme un facteur de l’hôte favorisant l’infection et l’existence de molécules capables de moduler l’activité de FXRa suggèrent que FXRa pourrait constituer une cible thérapeutique intéressante ciblant le cccDNA et permettant d’améliorer le traitement des patients infectés par le VHB.

 

Composition du jury:
ROINGEARD Philippe PU-PH Université de Tours Rapporteur
SOUSSAN Patrick MCU-PH Université Paris VI Rapporteur
INCHAUSPÉ Geneviève DR Transgene SA Examinatrice
MARGOTTIN-GOGUET Florence DR INSERM Paris Examinatrice
RAMIÈRE Christophe MCU-PH Université Lyon I Examinateur
ANDRÉ Patrice PU-PH Université Lyon I Directeur de thèse

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