Soutenance de thèse: Sacha Benaoudia

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Date / Heure
Date(s) - 08/11/2018
14 h 00 min - 17 h 00 min

Emplacement
Amphi Pasteur, Tour CERVI


Soutenance de thèse : Sacha Benaoudia, équipe «Inflammasome, Infections bactériennes et autoinflamation», 08 novembre 2018 à 14h00 dans l’amphithéâtre Pasteur, au rez de chaussée de la tour CERVI.

Titre de la thèse: ” Détection du LPS cytosolique: Un crible CRISPR/Cas9 pangénomique identifie IRF2 comme régulateur de l’inflammasome non-canonique caspase-4.”

Résumé:

Le lipopolysaccharide (LPS), un composant de la membrane des bactéries à Gram-négatif, active l’inflammasome non-canonique constitué chez l’homme des caspase-4/5 et chez la souris de la caspase-11 ainsi que de la protéine effectrice GasderminD. Chez l’homme nous ne savons toujours pas s’il y a d’autres acteurs impliqués dans cette voie de signalisation. Notre équipe a précédemment démontré que le LPS sous-acylé de Francisella novicida active la caspase-4 humaine mais pas la caspase-11 murine. Cette différence inexpliquée nous a fait émettre l’hypothèse qu’un cofacteur pourrait faciliter la détection du LPS de F. novicida dans les cellules humaines. Afin de tester notre hypothèse, et de manière générale d’identifier de nouvelles protéines impliquées dans cette voie de signalisation, nous avons réalisé un crible CRISPR/Cas9 pan-génomique sur la base de la survie de monocytes humains de la lignée U937 après électroporation de LPS. Notre crible a identifié IRF2 comme étant l’unique protéine impliquée en plus de GasderminD et caspase-4. Les monocytes IRF2-/- étaient complètement résistants à l’électroporation de LPS et affichaient un niveau de caspase-4 très diminué. Nos résultats démontrent qu’IRF2 est le principal régulateur de l’expression de caspase-4 à l’état basal. De manière intéressante, après un traitement par l’interféron ou une différentiation en macrophages IRF2 n’est plus requis pour la pyroptose. A la place IRF1 et IRF2 coopèrent pour réguler le niveau de caspase-4 et donc la sensibilité au LPS dans le cytosol. Nos travaux ont permis d’identifier les mécanismes de régulation de caspase-4 à l’état basal, en présence d’interféron, et dans des macrophages différenciés. Nous avons montré que IRF1/IRF2 sont des régulateurs clés de la détection du LPS cytosolique et donc du choc septique TLR-4 indépendant.

Composition du jury:

Pr. FAURE Mathias                 Professeur, Université Lyon 1                       Président

Dr. THURSTON Theresa          Principal investigator , Imperial college       Rapporteure

Dr. GORVEL Jean-Pierre          Directeur de Recherche, CIML, CNRS            Rapporteur

Dr. HASAN Uzma                    Chargé de Recherche, CIRI, Inserm                Examinatrice

Dr. MEUNIER Etienne              Chargé de Recherche, IPBS, CNRS                 Examinateur

Dr. HENRY Thomas                 Directeur de Recherche, CIRI, Inserm           Directeur de thèse

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