Base moléculaire de la pathogénicité virale

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Thèmes de recherche

Notre équipe s’intéresse à l’étude des bases moléculaires de la pathogénicité virale chez les virus hautement pathogènes (Ebola, Marburg, Nipah, Hendrah, CCHF). Il est remarquable de noter que ces virus sont capables d’accomplir toutes les étapes du cycle viral avec un nombre très limité de protéine structurale et non structurale et que ces protéines soient capable d’initier une extrême pathogénicité.

La clé de cette pathogénicité virale se trouve dans le génome viral et dans l’interaction complexe qui se produit entre les protéines virales et l’hôte, ainsi qu’entre les protéines virales elles-mêmes. L’orchestration de la réplication virale résulte dans un équilibre fragile entre la cinétique de réplication et le contrôle du système immunitaire. Cependant, malgré des similitudes génétiques et structurelles apparentes entre les de protéines virales et les mécanismes de réplication des virus de la même famille, la létalité extrême de certains membres ou même de certaines familles de virus, suggère l’existence de propriétés particulières qui permettent de distinguer ces agents pathogènes de leurs proches cousins non-pathogènes.

C’est pourquoi notre recherche a pour objectif l’exploration des bases moléculaires de la pathogénicité virale de plusieurs virus hautement pathogènes, et notamment les filovirus; Ebola et Marburg et le Paramyxoviridae Hendra et Nipah et le virus de la fièvre hémorragique de Crimée-Congo. Ces pathogènes ont récemment émergé comme pathogènes humains provoquant des maladies hautement létale et démontrer un potentiel de transmission à des hôtes animaux  différents. Actuellement, il n’existe pas de vaccin ni de traitement contre ces agents pathogènes dangereux. La possibilité de transmission interhumaine et la menace de propagation intercontinentale font de ces agents d’importants problèmes de santé humaine. L’objectif principal de notre programme de recherche est de comprendre les mécanismes moléculaires conduisant à la forte pathogénicité de ces virus avec un accent particulier sur les interactions virus-hôte lors de la réplication virale et les mécanismes d’émergence virale.

L’identification des partenaires cellulaires et une meilleure compréhension des mécanismes exploités afin d’échapper aux défenses cellulaires aboutira à la mise au point de nouveaux médicaments antiviraux. Notre équipe dispose pour ces virus de systèmes de génétique inverse utilisant des génomes viraux complets et ceci nous permet une étude poussée du cycle virale, des mécanismes d’échappements au système immunitaire et des mécanismes de transmission inter-espèce.

Principales réalisations

1. Découverte de mécanismes moléculaires révélant comment le virus de Marburg détourne la voie cellulaire dépendante de Nrf2 et induit des dommages à l’homéostasie au sein du système de réponse au stress oxydatif et antioxydant cellulaire. (Page, Cell reports, 2014)
2. Sur la base des données de structure cristalline et de modélisation, et de l’utilisation de virus Nipah recombinants, nous avons démontré que la liaison de la région N-terminale de P bloque la polymérisation de N, maintenant ainsi N dans une conformation ouverte, prête à recevoir une molécule d’ARN. (Yabukarski, Nat Struct Mol Biol, 2014).
3. Identification d’un mécanisme utilisé par le virus Ebola (notamment la Shed GP) pour induire des réactions inflammatoires excessives et dérégulées des cellules immunitaires de l’hôte et des dommages fonctionnels aux cellules endothéliales qui conduisent finalement à la fois au syndrome de tempête cytokiniques ainsi qu’à une perméabilité des endothéliums, contribuant ainsi à une forte pathogénicité. (Escudero-Perez, PLos Pathog 2014; Dolnik, JID 2015).
4. Identification du site d’édition du virus Ebola en tant que mécanisme important contrôlant l’expression d’une glycoprotéine de surface unique (le GP), un facteur important de la pathogénicité. (Volchkova, JID 2015).

Sponsors

INSERM, UCBL1, ANR, European FP, FINOVI, CIRI