Biologie cellulaire des infections virales

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Thèmes de recherche

L’identification des fonctions cellulaires qui sont manipulées par les virus pour se répliquer constitue une expertise principale de ce groupe. Cette expertise est mise à profit dans des programmes d’identification de cibles et de molécules thérapeutiques anti-virales et d’exploration des mécanismes et des conséquences des perturbations énergétiques provoquées par l’infection.

Analyse des données « omiques » et drug discovery

Les infections virales posent des problèmes de santé publique et socio-économique majeurs. L’arsenal thérapeutique anti-viral est très limité, peu efficace, essentiellement dirigé contre les constituants viraux et favorise la sélection de souches résistantes. La situation actuelle plaide en faveur d’une stratégie thérapeutique nouvelle ciblant les fonctions cellulaires utilisées par les virus pour se répliquer.
Les virus sont d’excellents manipulateurs des fonctions cellulaires. Les technologies de criblage à haut-débit permettent maintenant de construire des cartes physiques d’interaction entre les protéines virales et les protéines cellulaires. V-H interactomicCes cartes ont été réalisées pour plusieurs virus (VIH, VHC, Dengue, Influenza) et révèlent un potentiel important de cibles cellulaires anti-virales. Bien que les données soient encore embryonnaires, la construction et l’analyse des réseaux d’interaction ouvrent déjà les voies de la « network pharmacology » et du repositionnement rationnel de molécules.
Dans le centre d’infectiologie de Lyonbiopôle, nous avons créé une plateforme de biologie systémique pour l’identification rationnelle de nouvelles cibles et molécules thérapeutiques. Avec sa base de données unique, intégrant interactomique et génomique fonctionnelle, et sa connaissance approfondie de la manière dont les virus perturbent les fonctions cellulaires, la plateforme peut identifier les cibles thérapeutiques les plus pertinentes. L’étude des réseaux d’interaction permet de sélectionner des molécules thérapeutiques candidates avec une stratégie de repositionnement d’indication et une banque de peptides modulateurs de fonctions cellulaires. Grâce à cette plateforme, nous avons identifié des stratégies et des nouvelles molécules pour manipuler une large diversité de cibles originales dans le cadre des infections mais aussi pour le traitement des maladies chroniques non-transmissibles. Les premières preuves de concept de cette approche ont été réalisées sur les virus de grippe et des hépatites B et C. La seconde vague de programmes concerne le VIH et d’autres virus d’intérêt médical ainsi que la résistance à l’insuline et le dysfonctionnement mitochondrial. Cette plateforme offre également une relecture des données de transcriptomes allant de la reconstruction de voies biologiques à la pharmacologie. Sept brevets ont été déposés depuis la création de ce programme.

Les relations infection virale – métabolisme de l’hôte

Les perturbations métaboliques provoquées par les virus sont particulièrement étudiées à travers les modèles des hépatites virales B et C. Ces deux virus illustrent de façon emblématique comment les virus peuvent manipuler et tirer profit du métabolisme bio-énergétique de la cellule.
Le virus de l’hépatite C (VHC) impacte directement le métabolisme central du carbone des hépatocytes avec des répercussions cliniquement et biologiquement évidentes au niveau de l’hôte. En effet, une hépatite C chronique induit un syndrome métabolique particulier qui associe insulino-résistance, stéatose hépatique et hypobétalipoprotéinémie. La réplication du VHC est étroitement dépendante, à toutes les étapes du cycle de réplication, du métabolisme des lipides et notamment de la synthèse des VLDL. Notre équipe a ainsi montré que le VHC circule sous la forme hautement infectieuse de particules hybrides, les lipo-viral-particles (LVP), qui sont des bétalipoprotéines modifiées par la présence d’une nucléocapside et des protéines d’enveloppe virales. L’équipe est intéressée, entre autres, par les signaux que pourraient transporter ces particules au tissu hépatique adjacent ou aux tissus périphériques dans la genèse de l’insulino-résistance qui caractérise cette infection.

LVP

Le virus de l’hépatite B (VHB), en revanche, n’induit que peu de perturbations métaboliques au niveau hépatique ou de l’hôte. Il a cependant été étiqueté comme un « métabolovirus » puisque sa réplication est étroitement dépendante des signaux métaboliques que reçoivent les hépatocytes par le biais des récepteurs nucléaires et de la régulation épigénétique de la transcription des gènes viraux. L’équipe a notamment montré que le récepteur nucléaire des sels biliaires FXR est un facteur crucial dans le contrôle de la réplication virale et continue à étudier les rôles respectifs des signaux de jeûne et de satiété, ainsi que du statut énergétique de la cellule sur la réplication du VHB.

 

 

 

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