Inflammasome, infections bactériennes et autoinflammation

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Thèmes de recherche

Nous travaillons sur les interactions hôtes pathogènes lors des infections bactériennes. Deux modèles bactériens sont utilisés principalement dans l’équipe: Francisella tularensis, l’agent de la tularémie, une bactérie intracellulaire se répliquant dans le cytoplasme des cellules hôtes et Staphylococcus aureus, une bactérie responsable de nombreuses infections nosocomiales ou acquises dans la communauté.

Une des thématiques principales du laboratoire est de comprendre comment la cellule hôte détecte Francisella tularensis dans son cytosol et quels sont les mécanismes mis en place pour limiter la croissance bactérienne voire pour tuer ces bactéries intracytosoliques. Nous nous focalisons en particulier sur un complexe de l’immunité inné appelé l’inflammasome AIM2 qui suite à la détection de Francisella dans le cytosol déclenche l’activation de caspase-1, la sécrétion de cytokines inflammatoires IL-1ß et IL-18 et la mort du macrophage infecté. Nous nous intéressons aux mécanismes effecteurs antibactériens de cette voie ainsi qu’à la régulation de l’activation de l’inflammasome AIM2. Nous avons ainsi récemment identifiés des protéines induites par l’interféron, les GBPs qui lysent Francisella dans le cytosol du macrophage ce qui entraîne une activation de l’inflammasome AIM2.

En synergie avec ces études du côté de la cellule hôte, nous étudions les facteurs de virulence bactériens pour comprendre comment ces facteurs détournent ou inhibent les réponses immunes et la biologie cellulaire de la cellule l’hôte pour permettre sa réplication dans la cellule.

Du côté de S. aureus, nous nous focalisons sur les toxines formant des pores pour comprendre comment le système immunitaire détecte et réagit à ces toxines en particulier via l’activation de l’inflammasome NLRP3 et quelles sont les conséquences fonctionnelles sur l’infection. De plus, nous cherchons à identifier les récepteurs de ces leucocidines pour comprendre au niveau moléculaire le tropisme cellulaire et d’espèce de ces toxines. Finalement, nous cherchons à capitaliser sur nos connaissances sur les leucocidines et sur l’inflammasome pour développer de nouvelles stratégies thérapeutiques ou vaccinales.

Enfin, nous nous intéressons aux rôles des inflammasomes dans les maladies auto-inflammatoires humaines. En effet, bien que l’inflammation soit bénéfique dans la lutte contre les infections, l’activation excessive ou chronique de NLRP3 et AIM2 cause des maladies auto-inflammatoires sévères et favorise la progression de nombreuses pathologies multifactorielles telles que la maladie d’Alzheimer, l’athérosclérose, le diabète, le psoriasis et certains cancers. Nous cherchons à identifier de nouveaux mécanismes moléculaires régulant l’activité des inflammasomes afin de mieux comprendre la pathogenèse auto-inflammatoire et d’identifier de nouvelles cibles thérapeutiques.

 

 

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Ce projet a reçu un financement ERC starting Grant du 7ième programme cadre pour la recherche et le développement technologique de l’Union Européenne sous le numéro ERC-2012-StG-201111109

 

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