Pathogenèse des légionelles

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Thèmes de recherche

Legionella pneumophila sérogroupe 1 (Lp1) est l’agent étiologique de la légionellose ou maladie du légionnaire, une pneumonie sévère d’origine communautaire ou hospitalière, associée à un taux de mortalité globalement élevé, mais variable entre 10% et 30% des cas. La légionellose est une préoccupation de santé publique importante au vu de sa prévalence croissante, avec les taux les plus élevés jamais observés depuis 2017 en Europe et en France, et de son taux de mortalité élevé malgré un traitement antibiotique approprié. Notre objectif final est de caractériser les déterminants bactériens, de l’hôte et environnementaux de l’acquisition et de la sévérité de la légionellose afin de contribuer à une prise en charge meilleure et plus efficace des patients. Pour ce faire, nous bénéficions des données biologiques et cliniques du Centre National de Référence des Légionelles (CNRL) et nous développons une stratégie intégrée incluant l’étude des mécanismes moléculaires des interactions bactéries-cellules hôtes, la physiopathologie de la légionellose chez la souris et sur des modèles sophistiqués de cellules/tissus humains et des approches de microbiologie clinique de la légionellose humaine. En collaboration, nous intégrons également certains paramètres environnementaux tels que la pollution dans notre projet de recherche.

Principales réalisations:

1- Démonstration que la translocation des 300 effecteurs du système de sécrétion de type 4 (SST4) Dot /Icm est finement orchestrée, de manière dépendante du cyclic-diGMP, et que ce contrôle est nécessaire pour une infection efficace (Allombert et al. Infect. Immun, 2014).

2- Identification du rôle de LegK2, un effecteur du SST4 Dot / Icm, dans l’infection des cellules hôtes: LegK2 phosphoryle les sous-unités ARP3 et ARPC1b du nucléateur d’actine ARP2/3, ce qui entraîne l’inhibition de la polymérisation de l’actine ARP2/3-dépendente à la surface de la vacuole qui contient les légionelles (LCV), et conséquemment l’inhibition du trafic des endosomes tardifs vers la LCV (Michard et al. MBio 2015).

3- Identification de la protéine RTX (Legionella Repeat-in Toxins) A (RtxA) comme substrat du système de sécrétion de type 1 (SST1) (basé sur les protéines LssB, LssD et TolC) et caractérisation de son rôle dans l’entrée de la bactérie dans la cellule hôte (Fuche et al. J. Bacteriol. 2015).

4- Travail sur l’hypothèse selon laquelle les échecs thérapeutiques pourraient être dus à la résistance des Lp1 aux macrolides, traitement de première intention de la légionellose. Nous avons sélectionné expérimentalement des lignées de légionelles hautement résistantes aux macrolides, porteuses de mutations dans l’ARNr 23S et les protéines L4 et L22 (Descours G et al. Antimicrob Agents Chemother. 2017). Nous avons également montré que des mutations en amont des gènes codant pour une pompe à efflux dépendant de TolC (lpeAB) induisent une augmentation de la transcription de ces gènes et contribuent à la résistance aux macrolides (Massip et al. J Antimicrob Chemother. 2017). De plus, la présence de cette pompe à efflux dans des « séquence-types » (ST) spécifiques de Lp1 est corrélée à une CMI plus élevée vis-à-vis des macrolides (Vandewalle-Capo M. et al., Int J Antimicrob Agents. 2017).

5- Des études épidémiologiques ont permis de décrire cinq clones de Lp1, répartis dans le monde entier et responsables de plus de 40% des légionelloses en Europe. Des analyses de génomique comparative ont montré que ces clones sont apparus dans le monde entier, récemment et de manière indépendante, ce qui suggère que l’Homme est à l’origine de nouvelles niches environnementales facilitant l’émergence de ces clones. Les clones associés à la maladie sont liés par une évolution convergente via des événements de recombinaison récents. Ces analyses ont détecté une région de 725 kb pouvant coder des fonctions permettant à ces clones d’être plus virulents pour l’homme (David S. et al. Clin Infect Dis 2017; David et al. Genome Research 2016, Mentasti et al. Clin Microbiol Infect 2016, Valero et al., Genome Biol 2014).

 

Sponsors: INSERM, CNRS, Université Lyon 1, ANSES, ANR, Labex ECOFECT, Idex Université de Lyon Breakthrough program.

 

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