Traffic Vésiculaire, réponse Innée et Virus

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Thèmes de Recherche.

Les cellules possèdent des mécanismes de détection de l’infection par les virus qui déclenchent une réponse immunitaire. Cette première ligne de défense est initiée par la reconnaissance des éléments viraux par les récepteurs cellulaires, notamment les récepteurs ‘Toll-like’ (TLR). Cette détection conduit à la production de molécules antivirales tels que les interférons de types I et III (IFN), un large panel d’effecteurs appelés interferon stimulated genes (ISG), ainsi que des cytokines inflammatoires. Ces réponses de l’hôte empêchent la propagation virale et induisent la réponse immunitaire adaptative.

Néanmoins, la grande majorité des virus a développé des mécanismes pour inhiber les voies de détection de l’hôte dans des cellules qu’ils envahissent. Pourtant, pour de nombreux virus, l’expression des ISG est facilement détectée chez les patients infectés. Ce Paradoxe suggère l’existence de voies de détection alternatives.

Questions principales.

Nos études portent sur les voies de signalisation et de réponse de l’IFN et visent à comprendre:

  • Comment les virus échappent/contournent-ils la réponse antivirale de l’hôte dans les cellules infectées?
  • Voies alternatives : comment des types cellulaires spécialisés dans la production d’IFN (tels que les cellules dendritiques plasmacytoïdes; pDC) reconnaissent-ils l’état infecté des cellules voisines?

Notre programme de recherche regroupe des aspects des domaines de la virologie, de l’immuno-virologie et de la biologie cellulaire.

Nos études s’étendent de l’étude in vitro des bases moléculaires de l’activation des réponses à l’IFN et de l’échappement viral à des études in vivo qui procurent une compréhension intégrée des relations croisées entre les voies antivirales.

Nos modèles viraux sont des virus hautement pathogènes pour l’homme. S’appuyant sur notre expertise, nous étudions principalement les Flavivirus (Dengue, Zika, West Nile) et le virus de l’hépatite C. Les principaux résultats sont étendus à d’autres virus (par exemple, le virus du chikungunya, et le virus T-lymphotrope humain) afin de définir la régulation large (généralisable pour différent virus) versus spécifique au virus et donc en relation avec les différents transporteurs PAMP impliqués ou de spécifique(s) déterminant(s) viral/viraux.

Nos approches expérimentales:

– Imagerie en culture cellulaire, notamment par des technologies de pointe incluant l’imagerie en temps réel par spinning-disk confocale microscopie, l’analyse de phénotypes sur de large population cellulaire par cytométrie en flux combinée à l’imagerie par la technologie Image stream X et la microscopie à super-résolution, ainsi que l’imagerie sur des tissus/organes infectés en multiplexant RNA-FISH et immunofluorescence analysés par microscopie confocale

– Méthodologies de base pour suivre l’expansion virale et les réponses IFN / ISG / cytokines (RT-qPCR, WB, ELISA, IF, etc…)

– Analyse fonctionnelle des facteurs hôtes et viraux par mutagenèse, transduction par vecteurs lentiviraux, CRISPR-Cas9 en culture cellulaire, ainsi que cellules primaires.

– Études in vivo avec des modèles de souris transgéniques.

Video: ma thèse en 180 secondes par Sonia Assil

https://www.youtube.com/watch?v=ILxZajB9Hag

Communiqué de presse INSERM pour l’article Webster et al. 2018 eLIFE

https://www.inserm.fr/actualites-et-evenements/actualites/dengue-et-chikungunya-cellules-minoritaires-cle-controle-infection

Twitter: @DreuxMarlene

Récentes découvertes:

  • Nous avons montré que le site de contact entre les cellules dendritiques plasmacytoïdes (pDC) et les cellules infectées par les virus se réorganise en une plateforme spécialisée pour le transfert par contact cellulaire d’ARN viral immunostimulateur vers les pDC, conduisant à une réponse antivirale. Nous avons donc nommé cette structure, nouvellement découverte et essentielle pour la production d’IFN de type I : la synapse interférogénique (figure 1).

  • Nous avons découvert que la détection de particules immatures non-infectieuses produites par des cellules infectées par le virus de la dengue induit une réponse antivirale par les pDC (Figure 2).
  • Nous avons révélé un mécanisme de l’immunité innée, dans lequel l’exportation par les exosomes d’ARN viral à partir de cellules infectées induit une réponse innée par les pDC (Figure 2).

Soutiens financiers:

• Agence Nationale de la Recherche (ANR-JCJC)

• European Community (H2020 – Horizon)

• Fondation pour la Recherche Médicale (FRM)

• EMBO Long-Term fellowship program

• Labex Ecofect

• Ligue Nationale Contre le Cancer (LNCC)

• Agence Nationale pour la Recherche contre le SIDA et les Hépatites Virales (ANRS)

• FINOVI foundation

• IDEX Université de Lyon – ELAN ERC

• CIRI transversal Projects

NOS TUTELLES ET PARTENAIRES