Traffic Vésiculaire, réponse Innée et Virus

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Thèmes de Recherche.

Intérêts Principaux:

Comment la cellule hôte détecte-t-elle l’infection virale?
Comment les virus s’adaptent pour échapper aux réponses antivirales de l’hôte?

Partie 1 : Réponse à l’infection virale par des cellules humaines de l’immunité innée.

Toutes les cellules possèdent des mécanismes de reconnaissance des infections virales qui déclenchent une réponse immunitaire innée. Cette réponse antivirale représente la première ligne de défense contre de nombreux agents pathogènes. Elle est initiée par la reconnaissance de motifs moléculaires associés à des pathogènes (PAMP) par des récepteurs cellulaires de reconnaissance des pathogènes (PRR), incluant les récepteurs Toll-like (TLR). Cette reconnaissance induit la production de molécules antivirales telles que les interférons (IFN), des cytokines inflammatoires  et l’expression d’un large panel de gènes stimulés par l’interféron (ISG) et. Cette première ligne de réponse de l’hôte supprime la propagation virale et initie la réponse immunitaire adaptative.

Observations paradoxales: tous les virus ont acquis des mécanismes pour échapper à la réponse antivirale de l’hôte dans les cellules qu’ils infectent. Néanmoins, des niveaux élevés de molécules antivirales sont détectés chez les patients infectés.

Quelles sont les mécanismes alternatifs de reconnaissance de l’infection virale par l’hôte? Comment les cellules infectées sont-elles détectées par les cellules immunitaires innées?  

Nos travaux visent à définir comment les cellules infectées sont détectées par des cellules immunitaires innées spécialisées, conduisant à un état antiviral. Ces cellules immunitaires innées comprennent notamment les cellules dendritiques plasmacytoïdes (pDC), qui sont capables de détecter les cellules infectées, mais sans être elles-mêmes permissives à l’infection virale, ainsi cette reconnaissance conduit à une robuste réponse antivirale. En accord, nous avons révélé que le signal immuno-stimulateur est transmis par des vésicules non-infectieuses et/ou non-canoniques (i.e., des exosomes et des virions immatures), que nous avons appelées les PAMP-transporteurs. La détection des cellules infectées par les pDC nécessite un contact physique entre ces cellules et les cellules infectées. Nous sommes particulièrement intéressés à définir cet aspect, nouvellement découvert, de l’immunité innée.

Nos modèles viraux incluent des virus du genre Flavivirus (virus de la Dengue, virus du Nil occidental, virus Zika), le virus de l’hépatite C, et d’autres (HTLV, virus Ebola).

Partie 2 : Réponse à l’infection virale par les cellules du vecteur de nombreux virus : le moustique.

Comment le vecteur réagit aux infections virales? Comment les virus s’adaptent à la défense de l’hôte chez le vecteur moustique?  

Le moustique est le vecteur de transmission pour de nombreuses infections virales. Nous visons à déterminer comment les réponses de défense du moustique régulent l’infection virale. Nous sommes notamment intéressés par la régulation par le trafic intra-cellulaire (comme par exemple l’autophagie) de cette réponse, ainsi que les voies canoniques de défense (incluant l’interférence ARN, les signalisations par Toll, IMD et JAK-stat). De plus, nous étudions les adaptations virales à ces mécanismes de défense de l’hôte.

Nos intérêts scientifiques gravitent autour d’une question principale: comment le trafic vésiculaire régule la réponse innée et la propagation virale?  
Notre programme de recherche regroupe donc des aspects du domaine de la virologie, l’immunologie et la biologie cellulaire.

 

Réalisations récentes:

• Nous avons révélé un mécanisme original de régulation de l’immunité innée dans lequel les ARN viraux, exportés des cellules infectées dans des exosomes, sont reconnus par des cellules de l’immunité innée conduisant à une activation forte de la réponse antivirale qui n’est pas soumis à l’inhibition par les protéines virales, car ces cellules ne sont pas elles-mêmes susceptibles à l’infection.
• Nous avons découvert que la détection de particules immatures – non infectieuses produites par les cellules infectées par le virus de la Dengue induit une réponse antivirale par les cellules dendritiques plasmacytoïdes.

 

Financements:

•    Agence Nationale de la Recherche (ANR-JCJC “EXAMIN”)
•    European Community (H2020 – Horizon)
•    EMBO Long-Term fellowship program
•    Fondation pour la Recherche Médicale (FRM)
•    Labex Ecofect
•    Ligue Nationale Contre le Cancer (LNCC)
•    Agence Nationale pour la Recherche contre le SIDA et les Hépatites Virales (ANRS)

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