Programme de recherche clinique

Les programmes de recherche clinique conduits par des équipes CIRI

 

NK CELLs MONITORING IN HUMANS

Participants: Sébastien Viel, Laurie Besson, Marine Villard, Thierry Walzer

CIRI, INSERM U1111, Team Thierry Walzer; Lyon, France

Hospices Civils de Lyon-Sud, Plateforme Immunomonitoring;Pierre Bénite, France

To complete our different projects based, we collaboratewith the « human NK cells immunomonitoring platform » headed by  SebastienViel (Pharm D, PhD) supported by the Integrated Research Site of Lyon (LYric).

From fundamental science to clinical trial, this platformis specializedin human NK cells phenotype and functionality assessment context of immune disorders such as cancer or viral infections and metabolic disorders.

In collaboration with A. Belot( MD, PhD, HFME Lyon) and with differentfrench hospitals, the platform is also providing a support for the diagnosis NKs functional deficiencies and familial hemophagocyticlymphohistiocytosis (HLH).

 

Ongoing research projects:

+     Impact of everolimus treatment (mTOR inhibitor) on NK  development and functions for patients with a metastatic breast cancer (Rapank project; coordinated by Tredan O.MD, PhD;CLB Lyon)

Mammalian target of rapamycin (mTOR)pathway, known to regulate cellular metabolism and growth, can be overactivated in patients suffering from different type of cancer such as breast cancer.Womenwith a metastatic breast cancerenrolled in this studyare treated by everolimusto blockmTOR activity. By monitoring NK cells function and phenotype in addition to the residual activity of mTOR during 9 months, this prospective study aims to find a predictive biomarker for everolimus/mTOR-inhibition therapy success.

+     NK cell activity in patients with multiple myeloma(collaboration withSallesG.MD, PhD; LBMC ENS Lyon)

Multiple myeloma (MM) is a deadly B cell malignancy. MM cells have been shown to be recognized and killed by NK cells in a NKG2D and NCR-dependent manner. NK cells activity has been reported to be lower in the blood of MM patients suggesting that tumor cells evades NK cell surveillance. This study aims at better characterizing NK cell activity in MM patients at early stages (MGUS) of the disease, at diagnosis and over time after treatment with lenalidomide, an immunomodulatory drug that is though to stimulate NK cell activity.

+     Immune mechanisms behind viral reactivation impacting on acute myeloid leukemia (AML) relapse after hematopoietic stem cells transplantation (Immunogreffe project, coordinated by Michallet MC. PhD;CRCL/ CLB and Labussiere H. MD; HCL)

This project is a prospective longitudinal study of AMLpatients undergoing allogeneic HSCT based on the following clinical observation: single viral reactivation is correlated with a lower relapse incidence in patients with hematological malignancies undergoing an aHSCT.We hypothesized that specific single VR features (quantitative and qualitative) of post-transplant immune reconstitution act in favor of a graft-versus-malignancy (GVM) effect. The main objective of the project is to conduct a comprehensive immunological phenotypic and functional monitoringof the immune reconstitution after allogeneic HSCT depending on early viral reactivation occurrence.Altogether, this project may lead to: i) the characterization of a predictive immunological relapse -profile which would allow to adjust treatment; ii) the identification of new therapeutic approaches to compensate and/or restore potential immune defects.

+     Modulation of the NK/ leukemic stem cell synapse in pediatric AML(coordinated by Plesa A. MD PhD; HCL Lyon-Sud)

Studies showed that a subpopulation of CD34+CD38 leukemic stem cells (LSCs) is solely responsible for maintenance of leukemiaand ishighly implicated in AML relapses.This project aims to decipher the importance of the mesenchymal niche in regulating the NK-mediated immune response toward LSC in pediatric AML by performing a multiparametric analysis on bone marrow and peripheral blood samples at diagnosis and following chemotherapy (minimal residual disease, MRD1/2). Findings will lead to more personalized approach and new potential therapeutic targets.

+     Functional exploration of peripheral NK cells in melanoma patients treated with immune check point monoclonal antibodies (mAbs)(coordinated by DALLE S. MD PhD; HCL Lyon-Sud)

This project aims to monitor peripheral NK cell phenotype and function of melanoma patients treated with αPD-1 in combination or not withαLAG-3 mAbsto decipher underlying mechanisms leading to either improved anti- tumoral response or resistance to treatments. Indeed, tumor-infiltrating and peripheralNK cells can present an exhausted phenotype similar to exhausted T cells.PD-1 positive NK cellsare functionally exhausted, present reduced proliferative and killing capacities and an impaired cytokine production. Moreover;LSECtin, one of the LAG3 ligands, is highly expressed by melanoma cells. Although the impact of LAG-3 expression on NK cells is not well documented yet, it has been shown that mice lacking LAG-3 present an altered NK cell cytotoxicity upon poly I-C stimulation.

 

Immunothérapie par vaccination anti-rougeoleuse chez l’adulte atteint de dermatite atopique

Participants :

  • CIRI, INSERM U1111, CNRS UMR5308, Université Lyon 1, ENS-Lyon, 69365 Lyon, France
    Geraldine Gourru-Lesimple, Thomas Thevenet, Cindy B. Boer, Marie Chalons, Cyrille mathieu et Branka Horvat
  • CIC201, CHU Lyon, Service de Pharmacologie Clinique, Lyon, F-69000 France
    Céline Giraud, Catherine Cornu
  • Hospital Lyon-Sud, Unité de Recherche Clinique en Immunologie (URCI-LS), Lyon, France
    Sophie Grande3, Catherine Goujon3,

L’objectif de ce projet est d’étudier l’effet immunomodulateur d’un vaccin anti-rougeole dans le traitement de la dermatite atopique (DA). L’étude clinique a été réalisée à l’hôpital Lyon Sud, Unité de recherche clinique en immunologie, avec une participation du Centre d’investigation clinique de Lyon. Cette étude vise à analyser la modulation des paramètres physiopathologiques et l’efficacité thérapeutique de la vaccination ROUVAX, virus vivant atténué de la rougeole, chez les patients atteints de dermatite atopique (DA). L’efficacité du traitement est objectivée par:
1. l’évolution des paramètres biologiques et immunologiques associée à la maladie
2. l’effet immunomodulateur sur les sous-populations de cellules T CD4 +
3. l’amélioration des signes cliniques de la maladie (SCORAD)
4. la modulation de la production de chémokines dans la peau des patients, analysée par RT-PCR quantitative de biopsies.
À la lumière de nos résultats précédents, notre hypothèse de travail est que la vaccination contre la rougeole pourrait avoir un effet thérapeutique particulièrement adapté pour le traitement des troubles inflammatoires médiés par les lymphocytes T. Cette étude, en fournissant une preuve de concept de la vaccinothérapie dans la DA, devrait permettre des progrès dans l’élaboration de stratégies d’immunothérapie innovants pour les maladies inflammatoires.

 

Inflammasome et syndromes auto-inflammatoires

Personnel impliqué: Bénédicte Py, Thomas Henry

En collaboration avec l’Hôpital Bicêtre, le laboratoire étudie les signatures biochimiques associées à un dérèglement de l’inflammasome chez les patients souffrant de maladies auto-inflammatoires. En collaboration avec les hôpitaux Cochin et Montpellier, notre équipe vise à faciliter le diagnostic de syndrome auto-inflammatoire en étudiant les polymorphismes dans les gènes putatifs de régulation de l’inflammasome. Ces projets sont financés par l’ANR.

Pneumonie nécrosante à staphylocoque:

Personnel impliqué: Coordinateur: F. Vandenesch. Les chercheurs et le Centre national de référence des staphylocoques: F.Vandenesch, Thomas Henry, Gérard Lina, Anne Tristan, Mitra Saadatian, M. Bes. Les cliniciens: Y.Gillet (coordinateur pédiatre), L. Argaud (coordinateur USI). Génétique: C. Picard, L. Abel, JL Casanova (INSERM U980-, Faculté Necker Paris)

La pneumonie nécrosante due à S. aureus exprimant la leukocidine de Panton-Valentine (PVL), décrite pour la première en 2002 par notre équipe, est une infection grave entraînant une hospitalisation en unité de soins intensifs.
Au total, 3% des souches de S. aureus expriment la PVL. Cela correspond à environ 0,6 million de souches circulant en France. Cependant, la pneumonie communautaire nécrosante associée à la PVL reste une maladie rare avec un nombre annuel de 30-50 cas signalés en France. Ces données suggèrent que les personnes qui développent la maladie auraient une prédisposition génétique qui facilite l’apparition de l’infection.
Même si plusieurs études cliniques rendent compte de la gravité de la pneumonie nécrosante, le rôle de la PVL comme un facteur indépendant de gravité reste controversé. Nos études antérieures ont fourni des preuves d’une augmentation significative du taux de souches à PVL résistantes à la méthicilline (SARM) entre 2002 et 2007. Toutefois, en l’absence de déclaration obligatoire, la prévalence exacte de la résistance aux antibiotiques est inconnue. De plus, à notre connaissance, l’hypothèse d’une prédisposition génétique n’a pas encore été étudiée. Pour aborder les points mentionnés ci-dessus, nous avons mis en place une étude de cohorte prospective au niveau national. L’étude a été financée par le ministère de la santé (PHRC interrégional 2010) et comprendra tous les nouveaux cas de pneumonie à S. aureus admis aux soins intensifs adultes et pédiatriques au cours d’une période de trois ans.
Objectifs: (i) confirmer le rôle de la PVL comme un facteur indépendant de gravité dans les pneumonies communautaires à S. aureus – Identifier les facteurs cliniques et / ou biologiques associées au pronostic de la maladie – Évaluer le niveau de sensibilité aux antibiotiques des souches de S. aureus portant la PVL. (Ii) Étudier la susceptibilité génétique de l’hôte qui pourrait expliquer les caractéristiques atypiques (rare et sévère) de la maladie
Conception de l’étude et de la population: étude de cohorte prospective incluant deux composantes: (i) Étude observationnelle: 97 cas PVL-négatives et 97 PVL positives de pneumonie communautaire à S. aureus entraînant une hospitalisation en unité de soins intensifs. (Ii) L’étude génétique: 40 patients PVL-positifs et 90 membres de la famille
Cette cohorte et la Biothèque afférente formeront la base d’un projet fondamental collaboratif financé par un ANR Blanc, qui se concentrera sur les récepteurs de toxines formant des pores staphylococciques et la susceptibilité génétique de l’hôte humain à ces toxines.

Immunologie de l’allergie de la peau et de la vaccination

Personnels impliqués: Jean-François Nicolas, Aurore ROZIERES, Marc Vocanson, Coline DELATTRE, Gaelle POYET, Karen RODET, Catherine GOUJON-HENRY, Sophie GRANDE, David BOTTIGIOLI

Trois programmes de recherche accrédités par Lyon BioPôle ont été acceptés par le ministère de l’Industrie dans le cadre des programmes FUI.

Intradermal injectLe premier programme, « Microvax» a été accepté en 2006 et a été achevé en 2009. C’était un nouveau système de vaccination par micro-injection intradermique, développé par Becton Dickinson en partenariat avec Sanofi Pasteur et avec l’Inserm. Ce projet vise à mettre à la disposition des professionnels de santé un système de vaccination par micro-injection délivrant précisément des micro-volumes de vaccin, tout en améliorant l’efficacité de la vaccination. Toutes les études cliniques chez l’homme de Microvax ont été réalisées sous la responsabilité de l’URCI-LS.

Le deuxième programme, «Expand ID » a été accepté en 2009 et se poursuit. L’objectif global du programme est l’identification de nouvelles cibles vaccinales et d’élargir le champ d’application de la vaccination ID (non-répondeurs à un IM vaccination), une plus grande diversité des types de vaccins (vaccins vivants atténués, vaccins à sous-unités, vaccin polysaccharidique conjugué ) et une diversification technologique en appliquant la technologie de Becton Dickinson micro-aiguilles au domaine des vaccins lyophilisés. Toutes les études cliniques ont été réalisées sous la responsabilité de l’URCI-LS.

Le troisième programme, le projet TB-Dermatest a rassemblé des partenaires industriels (BD-France, PX’Therapeutics [PXT]) et universitaires (Inserm U629, Institut Pasteur de Lille [IPL]; Inserm U851-URCI-LS-HCL, le CEA-LETI ). Une étude clinique a validé le système de micro-injection BD par rapport à l’injection de tuberculine classique en ID sur 30 patients entre Janvier et Mars 2012. L’analyse préliminaire des résultats montre qu’il ne semble pas y avoir de différence majeure entre les deux méthodes d’injection (BD micro-aiguille et technique de Mantoux).La spectrométrie de sonde avec une lumière blanche a permis la caractérisation de la réponse inflammatoire suite à l’injection de la tuberculine. Ainsi, cette sonde de manipulation facile permet une lecture objective et quantitative d’une réaction inflammatoire cutanée.

Étude phénotypique et fonctionnelle de la reconstitution immunitaire anti-infectieuse chez les patients ayant subi une allogreffe hématopoïétique de cellules souches (CSH) (Moëlle et Partage, Guillaume Espoir, HCL, Inserm, CNRS, UCBL)

Personnels impliqués: Coordinateur: MC Michallet. Les cliniciens: Pr M. Michallet, le Dr H. Labussière-Wallet, Pr Y. Bertrand, Dr Aurélien Marabelle, Pr J. Bienvenu, Pr D. Guyotat, Dr J. Cornillon, Pr JO Bay, Dr E. Hermet. Les scientifiques de recherche: Dr C. Caux, Dr C. Menestrier-Caux, Dr J. Marvel, Dr MC Michallet, Dr T. Walzer

Ce projet est une étude longitudinale prospective de 100 patients subissant une transplantation de cellules souches hématopoïétiques (HSCT) allogénique. L’objectif principal du projet est de mener un suivi phénotypique et fonctionnel complet de la reconstitution immunitaire après une HSCT allogénique suivant la source de cellules souches hématopoïétiques (moelle osseuse ou cellules souches de sang de cordon). Le suivi sera effectué par cytométrie de flux, et toutes les données seront calibrées et standardisées pour le suivi longitudinal des patients pour assurer la haute sensibilité de chaque marquage et l’exploration de données a posteriori et l’analyse supervisée ou non. Le second objectif de ce projet est de comprendre le rôle des différentes sous-populations immunitaires dans le contrôle des infections virales. Le nombre de patients inclus dans l’étude devrait permettre d’établir des corrélations entre les fréquences des sous-populations immunitaires et l’apparition de complications virales.
Ce projet est basé sur la synergie des compétences des départements de CSH cliniques (Lyon: adultes et enfants, Saint-Etienne, Clermont-Ferrand) et de deux plateformes d’immunomonitoring (Lyon Cancer Research (LYRIC)) avec la participation active des unités de recherche travaillant sur l’immunité antivirale, les lymphocytes cytotoxiques, les cellules NK et les cellules dendritiques (DC) (CIRI, CRCL). Ce projet est financé par les partenaires et les associations de patients, et les demandes de subvention sont en cours (PHRC, ARC).

 

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