Programme de recherche clinique

Les programmes de recherche clinique conduits par des équipes CIRI

Mesure de l’activité NK chez l’homme

De plus en plus de données montrent que le système immunitaire humain est très différent du système immunitaire de la souris. Il est donc essentiel de valider les résultats obtenus dans les modèles de souris chez l’homme. Dans ce but, nous avons collaboré avec le service de biologie à l’hôpital Lyon-Sud dirigée par le Pr Jacques Bienvenu à mettre en place une plate-forme de suivi des cellules NK humaines qui complète notre activité au CIRI. Nous mesurons les paramètres suivants dans un échantillon de sang:

  • Fréquence et nombre de cellules NK
  • maturation et de l’état d’activation
  • expression des récepteurs des cellules NK activateurs et inhibiteurs
  • expression de médiateurs cytotoxiques intracellulaires
  • expression de facteurs de transcription importants pour la fonction des cellules NK

Nous réalisons également des tests fonctionnels qui permettent de mesurer l’activité de cytotoxicité naturelle des cellules NK et la cytotoxicité cellulaire induite par les anticorps (ADCC), ainsi que leur sécrétion de plusieurs cytokines, en réponse à la stimulation par les cellules tumorales, recouvertes ou non par des anticorps.

Personnel impliqué:

  • Pr Jacques Bienvenu (chef de service)
  • Emily Charrier, ingénieur de recherche
  • Sébastien Viel, étudiante en doctorat
  • Thierry Walzer

Projets de recherche:

  • L’activité des cellules NK chez les patients atteints de myélome multiple (Collaboration Gilles Salles, LBMC Lyon; financement: Celgene)
    Le myélome multiple (MM) est une tumeur maligne de lymphocytes B. Les cellules de MM sont reconnus et tuées par les cellules NK de façon dépendante de NKG2D et NCR. Pourtant, l’activité des cellules NK est plus faible dans le sang des patients atteints de MM suggérant que le MM échappe à la surveillance des cellules NK. Cette étude vise à mieux caractériser l’activité des cellules NK chez les patients MM à des stades précoces (MGUS) de la maladie, au diagnostic et au fil du temps après le traitement par lalénalidomide, un médicament immunomodulateur qui est connu pour stimuler l’activité des cellules NK.
  • L’activité des cellules NK chez les patients atteints d’infections chroniques (Collaboration Tristan Ferry – François Vandenesch HCL Lyon)
    Les infections chroniques ont souvent une influence sur la fonction des effecteurs du système immunitaire, comme en témoignent les infections par le VIH. Cette étude vise à mieux comprendre l’effet des différentes infections chroniques (infections ostéo-articulaires à S. aureus, le VIH, le VHC, VIH + VHC) sur le phénotype et les fonctions des cellules NK. En particulier, nous nous adressons à des changements dans les réseaux de transcription qui régissent la fonction des cellules NK.
  • L’activité des cellules NK chez les patients pédiatriques atteints de déficits immunitaires primaires et les maladies auto-immunes (Collaboration Alexandre Belot, HFME Lyon, Yves Bertrand CLB)
    En collaboration avec différents hôpitaux, nous explorons la fonction des cellules NK dans différents patients pédiatriques qui souffrent d’infections récurrentes, une inflammation ou auto-immunité qui indiquent des altérations génétiques de la fonction immunitaire. Notre plate-forme de surveillance des cellules NK aide à caractériser le statut immunitaire de ces patients et aussi à diagnostiquer certains syndromes génétiques rares (tels que les syndrômes hémophagocytaire familiaux)

Immunothérapie par vaccination anti-rougeoleuse chez l’adulte atteint de dermatite atopique

Participants :

  • CIRI, INSERM U1111, CNRS UMR5308, Université Lyon 1, ENS-Lyon, 69365 Lyon, France
    Geraldine Gourru-Lesimple, Thomas Thevenet, Cindy B. Boer, Marie Chalons, Cyrille mathieu et Branka Horvat
  • CIC201, CHU Lyon, Service de Pharmacologie Clinique, Lyon, F-69000 France
    Céline Giraud, Catherine Cornu
  • Hospital Lyon-Sud, Unité de Recherche Clinique en Immunologie (URCI-LS), Lyon, France
    Sophie Grande3, Catherine Goujon3,

L’objectif de ce projet est d’étudier l’effet immunomodulateur d’un vaccin anti-rougeole dans le traitement de la dermatite atopique (DA). L’étude clinique a été réalisée à l’hôpital Lyon Sud, Unité de recherche clinique en immunologie, avec une participation du Centre d’investigation clinique de Lyon. Cette étude vise à analyser la modulation des paramètres physiopathologiques et l’efficacité thérapeutique de la vaccination ROUVAX, virus vivant atténué de la rougeole, chez les patients atteints de dermatite atopique (DA). L’efficacité du traitement est objectivée par:
1. l’évolution des paramètres biologiques et immunologiques associée à la maladie
2. l’effet immunomodulateur sur les sous-populations de cellules T CD4 +
3. l’amélioration des signes cliniques de la maladie (SCORAD)
4. la modulation de la production de chémokines dans la peau des patients, analysée par RT-PCR quantitative de biopsies.
À la lumière de nos résultats précédents, notre hypothèse de travail est que la vaccination contre la rougeole pourrait avoir un effet thérapeutique particulièrement adapté pour le traitement des troubles inflammatoires médiés par les lymphocytes T. Cette étude, en fournissant une preuve de concept de la vaccinothérapie dans la DA, devrait permettre des progrès dans l’élaboration de stratégies d’immunothérapie innovants pour les maladies inflammatoires.

Inflammasome et syndromes auto-inflammatoires

Personnel impliqué: Bénédicte Py, Thomas Henry

En collaboration avec l’Hôpital Bicêtre, le laboratoire étudie les signatures biochimiques associées à un dérèglement de l’inflammasome chez les patients souffrant de maladies auto-inflammatoires. En collaboration avec les hôpitaux Cochin et Montpellier, notre équipe vise à faciliter le diagnostic de syndrome auto-inflammatoire en étudiant les polymorphismes dans les gènes putatifs de régulation de l’inflammasome. Ces projets sont financés par l’ANR.

Pneumonie nécrosante à staphylocoque:

Personnel impliqué: Coordinateur: F. Vandenesch. Les chercheurs et le Centre national de référence des staphylocoques: F.Vandenesch, Thomas Henry, Gérard Lina, Anne Tristan, Mitra Saadatian, M. Bes. Les cliniciens: Y.Gillet (coordinateur pédiatre), L. Argaud (coordinateur USI). Génétique: C. Picard, L. Abel, JL Casanova (INSERM U980-, Faculté Necker Paris)

La pneumonie nécrosante due à S. aureus exprimant la leukocidine de Panton-Valentine (PVL), décrite pour la première en 2002 par notre équipe, est une infection grave entraînant une hospitalisation en unité de soins intensifs.
Au total, 3% des souches de S. aureus expriment la PVL. Cela correspond à environ 0,6 million de souches circulant en France. Cependant, la pneumonie communautaire nécrosante associée à la PVL reste une maladie rare avec un nombre annuel de 30-50 cas signalés en France. Ces données suggèrent que les personnes qui développent la maladie auraient une prédisposition génétique qui facilite l’apparition de l’infection.
Même si plusieurs études cliniques rendent compte de la gravité de la pneumonie nécrosante, le rôle de la PVL comme un facteur indépendant de gravité reste controversé. Nos études antérieures ont fourni des preuves d’une augmentation significative du taux de souches à PVL résistantes à la méthicilline (SARM) entre 2002 et 2007. Toutefois, en l’absence de déclaration obligatoire, la prévalence exacte de la résistance aux antibiotiques est inconnue. De plus, à notre connaissance, l’hypothèse d’une prédisposition génétique n’a pas encore été étudiée. Pour aborder les points mentionnés ci-dessus, nous avons mis en place une étude de cohorte prospective au niveau national. L’étude a été financée par le ministère de la santé (PHRC interrégional 2010) et comprendra tous les nouveaux cas de pneumonie à S. aureus admis aux soins intensifs adultes et pédiatriques au cours d’une période de trois ans.
Objectifs: (i) confirmer le rôle de la PVL comme un facteur indépendant de gravité dans les pneumonies communautaires à S. aureus – Identifier les facteurs cliniques et / ou biologiques associées au pronostic de la maladie – Évaluer le niveau de sensibilité aux antibiotiques des souches de S. aureus portant la PVL. (Ii) Étudier la susceptibilité génétique de l’hôte qui pourrait expliquer les caractéristiques atypiques (rare et sévère) de la maladie
Conception de l’étude et de la population: étude de cohorte prospective incluant deux composantes: (i) Étude observationnelle: 97 cas PVL-négatives et 97 PVL positives de pneumonie communautaire à S. aureus entraînant une hospitalisation en unité de soins intensifs. (Ii) L’étude génétique: 40 patients PVL-positifs et 90 membres de la famille
Cette cohorte et la Biothèque afférente formeront la base d’un projet fondamental collaboratif financé par un ANR Blanc, qui se concentrera sur les récepteurs de toxines formant des pores staphylococciques et la susceptibilité génétique de l’hôte humain à ces toxines.

Immunologie de l’allergie de la peau et de la vaccination

Personnels impliqués: Jean-François Nicolas, Aurore ROZIERES, Marc Vocanson, Coline DELATTRE, Gaelle POYET, Karen RODET, Catherine GOUJON-HENRY, Sophie GRANDE, David BOTTIGIOLI

Trois programmes de recherche accrédités par Lyon BioPôle ont été acceptés par le ministère de l’Industrie dans le cadre des programmes FUI.

Intradermal injectLe premier programme, « Microvax» a été accepté en 2006 et a été achevé en 2009. C’était un nouveau système de vaccination par micro-injection intradermique, développé par Becton Dickinson en partenariat avec Sanofi Pasteur et avec l’Inserm. Ce projet vise à mettre à la disposition des professionnels de santé un système de vaccination par micro-injection délivrant précisément des micro-volumes de vaccin, tout en améliorant l’efficacité de la vaccination. Toutes les études cliniques chez l’homme de Microvax ont été réalisées sous la responsabilité de l’URCI-LS.

Le deuxième programme, «Expand ID » a été accepté en 2009 et se poursuit. L’objectif global du programme est l’identification de nouvelles cibles vaccinales et d’élargir le champ d’application de la vaccination ID (non-répondeurs à un IM vaccination), une plus grande diversité des types de vaccins (vaccins vivants atténués, vaccins à sous-unités, vaccin polysaccharidique conjugué ) et une diversification technologique en appliquant la technologie de Becton Dickinson micro-aiguilles au domaine des vaccins lyophilisés. Toutes les études cliniques ont été réalisées sous la responsabilité de l’URCI-LS.

Le troisième programme, le projet TB-Dermatest a rassemblé des partenaires industriels (BD-France, PX’Therapeutics [PXT]) et universitaires (Inserm U629, Institut Pasteur de Lille [IPL]; Inserm U851-URCI-LS-HCL, le CEA-LETI ). Une étude clinique a validé le système de micro-injection BD par rapport à l’injection de tuberculine classique en ID sur 30 patients entre Janvier et Mars 2012. L’analyse préliminaire des résultats montre qu’il ne semble pas y avoir de différence majeure entre les deux méthodes d’injection (BD micro-aiguille et technique de Mantoux).La spectrométrie de sonde avec une lumière blanche a permis la caractérisation de la réponse inflammatoire suite à l’injection de la tuberculine. Ainsi, cette sonde de manipulation facile permet une lecture objective et quantitative d’une réaction inflammatoire cutanée.

Étude phénotypique et fonctionnelle de la reconstitution immunitaire anti-infectieuse chez les patients ayant subi une allogreffe hématopoïétique de cellules souches (CSH) (Moëlle et Partage, Guillaume Espoir, HCL, Inserm, CNRS, UCBL)

Personnels impliqués: Coordinateur: MC Michallet. Les cliniciens: Pr M. Michallet, le Dr H. Labussière-Wallet, Pr Y. Bertrand, Dr Aurélien Marabelle, Pr J. Bienvenu, Pr D. Guyotat, Dr J. Cornillon, Pr JO Bay, Dr E. Hermet. Les scientifiques de recherche: Dr C. Caux, Dr C. Menestrier-Caux, Dr J. Marvel, Dr MC Michallet, Dr T. Walzer

Ce projet est une étude longitudinale prospective de 100 patients subissant une transplantation de cellules souches hématopoïétiques (HSCT) allogénique. L’objectif principal du projet est de mener un suivi phénotypique et fonctionnel complet de la reconstitution immunitaire après une HSCT allogénique suivant la source de cellules souches hématopoïétiques (moelle osseuse ou cellules souches de sang de cordon). Le suivi sera effectué par cytométrie de flux, et toutes les données seront calibrées et standardisées pour le suivi longitudinal des patients pour assurer la haute sensibilité de chaque marquage et l’exploration de données a posteriori et l’analyse supervisée ou non. Le second objectif de ce projet est de comprendre le rôle des différentes sous-populations immunitaires dans le contrôle des infections virales. Le nombre de patients inclus dans l’étude devrait permettre d’établir des corrélations entre les fréquences des sous-populations immunitaires et l’apparition de complications virales.
Ce projet est basé sur la synergie des compétences des départements de CSH cliniques (Lyon: adultes et enfants, Saint-Etienne, Clermont-Ferrand) et de deux plateformes d’immunomonitoring (Lyon Cancer Research (LYRIC)) avec la participation active des unités de recherche travaillant sur l’immunité antivirale, les lymphocytes cytotoxiques, les cellules NK et les cellules dendritiques (DC) (CIRI, CRCL). Ce projet est financé par les partenaires et les associations de patients, et les demandes de subvention sont en cours (PHRC, ARC).

 

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